分子靶向治疗为罕见病带来曙光

淋巴管肌瘤病和结节性硬化症的新治疗

和常见病和多发病相比，罕见疾病，如淋巴管肌瘤病（LAM）和结节性硬化症（TSC）等，在研究进展上严重滞后。科研经费短缺，科研人员更加短缺，严重制约着这类疾病的研究进展。“发病机制不明、无特殊治疗”等词语常见诸于各类文献。虽然文献中有个案报道，但对这些疾病的诊断和处理，很多专科医师颇感棘手和困惑。即使为系列观察，也难以募集到足够的病例数，更不用说随机对照的临床研究。在我国，见于文献的LAM病例数还不到200例。这些罕见疾病在西方文献中被称之为“孤儿病”，很贴切，但会让患者更感到困惑、孤立和无助。

然而，滞后不代表停滞，研究少也不代表没有突破。仔细观察，近年来罕见病的研究模式发生了很大变化。地区性和全球的患者联合起来，随机对照的临床研究也就有可能成为现实。2008年1月10日在新英格兰杂志（N Engl J Med 2008, 358: 140）上发表了美国辛辛那提小组的研究提示，分子靶向治疗在LAM和TSC有可能成为现实。正是以该研究提供的初步数据为基础，第一个随机、双盲、和安慰剂对照的专门针对LAM的临床试验 （MILES研究） 也已经开始募集受试患者。

LAM以双肺弥漫性囊性疾病为特征，主要发生于育龄期女性，平均年龄只有35岁左右，肺功能进行性恶化，除了在后期肺移植，缺乏有效治疗。LAM和TSC有着相似的发病机制，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)由于TSC1/TSC2的基因突变而异常活化，导致了细胞的异常增生。雷帕霉素特异性地抑制mTOR信号传导是其有可能治疗LAM和TSC的关键机制。

LAM和TSC常伴有腹部的血管肌脂瘤（AML），大多数发生在肾脏。Bissler等发表的这项研究以AML的大小为主要研究重点。这是一项非随机不设对照的小规模临床观察。入选25位患者，20位完成了12个月的治疗观察，之后停药观察12个月，共有18例完成全部24个月的观察。其中包含了11位LAM患者的肺功能资料。

研究结果令人鼓舞。对于AML，雷帕霉素取得了非常明显的治疗效果，瘤体平均缩小了一半（53.2%±26.6%），在治疗一年时，绝大多数缩小了至少30%。对肺功能有稳定和改善作用。治疗一年后，肺功能指标FEV1增加了118±330ml，FVC改善了390±570ml。其中FVC改善有显著性，FEV1的变化没有显著性差异。在同期发表的英国研究报告中，4例LAM的肺功能没有明显变化。根据以往的经验，LAM患者FEV1每年平均丧失约75ml以上。雷帕霉素有可能逆转了这种趋势。另外，雷帕霉素治疗显著减少了残气量，平均减少了440ml。通过CT测量的肺内囊性病变的范围则没有明显改善。6分钟步行距离也没有改善。在12个月的治疗结束后继续观察，雷帕霉素治疗的效果在停药后不能完全维持。研究显示，在停药一年后观察，血管肌脂瘤的体积有所增长，但仍然好于治疗前的基础值，停药12个月后为基线值的86%。在肺功能方面，也有一定程度的恢复，但也高于基线值。表明停药后，病情还会缓慢地进展。在该杂志同期发表的另外一篇英国的研究中，共有13例患者参加。雷帕霉素治疗对AML有效，而肺功能方面（4例）则没有看到有明显变化。

这两项研究报告具有里程碑式的意义。基础研究使揭示罕见病的发病机制成为可能。像其他疾病一样，罕见病的分子靶向治疗将有可能成为现实。目前的数据显示，肺功能的改善不如AML明显。但我们要看到，这项研究病例数很少，数据离散度较大，肺功能已有数项达到了显著差异，这是非常让人鼓舞的。由于肺部病变和AML的发病机制具有相似性，雷帕霉素成功治疗AML可能同样也会改善肺内的病变。

尽管如此，我们在解释小规模非随机无双盲对照研究时需要特别谨慎。特发性肺纤维化 （IPF）就有先例在前。也是在新英格兰医学杂志，1999年的报告显示g干扰素-1b第一次逆转了肺功能，这项探索性的研究纳入了18名受试者。5年后，包含330例IPF患者的随机双盲安慰剂研究否定了这项结果。进一步分析数据后发现肺功能受损相对较轻的患者可能会从干扰素治疗中受益。新的研究在2006年4月完成了826例受试者的入组，但在不到一年后，由于治疗组和安慰剂组的病死率没有差异而提前终止了这项研究。在临床上，很多IPF患者在没有适应证的情况下使用了干扰素。经过这几番波折，现在很少有医生建议IPF患者使用g干扰素-1b。

可能读者会有这样的想法，雷帕霉素在理论和实践上均支持其有效性，这次大概错不了。但LAM同样有教训在。由于LAM患者都是女性，而且多为育龄期女性，绝经后病情减轻，不少患者在妊娠后加重，人们推测雌激素在其中发挥了关键作用。各种抗雌激素的治疗方法被采用，在一些病例组的观察中，确实也有某些效果。但拥有最多、最系统LAM患者临床资料的美国心肺血液研究所在进行回顾性分析后，发现孕激素治疗不能有效改善肺功能。这项分析的病例数达275例，虽然是回顾性分析，但已经很有参考价值。另外一项病例数较少的前瞻性研究，通过人工合成促性腺激素释放激素的类似物曲普瑞林治疗，达到药物切除卵巢的目的，在整个研究中通过雌激素水平监测确保达到抑制性腺的目的，这项研究结果已经在近期Chest发表，也没有发现抗雌激素治疗能够阻止肺功能的下降。目前，虽然有理论根据，但LAM患者使用抗雌激素的治疗还没有确切的临床有效证据。

通过这两个例子，是想给希望尝试雷帕霉素的LAM患者和医生提个醒。雷帕霉素对于LAM是一个很有前景的治疗手段，但目前还不能肯定地说，对LAM一定有效。同时，该药价格贵，不良反应相当多。只有在具有严密观察计划的情况下，才可以和专科医生讨论是否适合试用。LAM中国（LAM China, http://www.lamchina.net）的注册患者中，已有数位在自愿试用该药物，北京协和医院呼吸科的徐凯峰大夫和这些患者的医生正在一起指导和观察这些患者的治疗情况。我们也在努力使中国的LAM和TSC患者有机会参加国际多中心的临床试验。

我们也希望，LAM和TSC的研究进展为其他罕见病也会带来了新的启发和突破。