全球雷帕霉素临床试验（2004年8月）

辛辛那提雷帕霉素试验目的是测试药品sirolimus （商品名为雷帕霉素）的作用，即在LAM或者结节性硬化患者的肾脏上引起肿块（血管肌脂瘤）的尺寸大小。自去年5月份以来，在我们这里住院的此类病人已达22个，如果到今年夏天达到预定的30人的话，我们就结束此项试验。在试验过程中，每个病人需接受雷帕霉素药物治疗，剂量由少到多，直到足量，同时我们用核磁共振成像（MRI）对肿块的大小进行为期4个月的监视。然后，病人将接受为期一年的药物(雷帕霉素)治疗，期满后将不再给药（雷帕霉素），也不再对肾脏肿块大小进行监视。除了应用核磁共振成像外，在二级终点时，我们还要检查和掌握病人的生活质量（根据调查表来评估）、肺功能、胸部CT扫描、脑部MRIs以及结节性硬化症患者的皮肤损害情况。
 
　　辛辛那提雷帕霉素试验主要研究该药品是否安全有效。此研究还没有足够的数据证实该药可以用来治疗肺部疾病，主要因为：1）受测试人员太少；2）此项研究中，尚未将导致可能错误结论的偏差降至最小（需要时间）；3）一级终点是针对肾脏肿块大小，而不是肺部结构或功能。目前对临床试验结果的解释还为时尚早，但我们将根据最初的观察迅速地确定下一步的试验方案，并只针对肺功能。

罕见肺病联盟将进行多渠道LAM试验。该协会是一家由美国国立卫生研究所资助的网络大学。试验时，安慰剂（placebo）将按计划分配，即病人将服用“糖丸”；随机分配，也就是以随机的方式分配病人以接受安慰剂或者雷帕霉素治疗，例如掷硬币；将双眼蒙住，即无论病人或医生都不知道对方将会得到那种药物。 此方案为尝试性的，且是可行的，能减少偏差。我们希望有100个接受安慰剂试验的病人和100个分配在试验组的病人，并于年底在某些中心开始实施。接受雷帕霉素治疗的病人将立即给以同辛辛那提市所用药物相同的剂量治疗，并少于肾脏移植患者所用的剂量。

我们将对肺功能试验进行评估，包括6分钟步行距离，生活质量，并根据调查问卷方式对呼吸困难（呼吸急促）进行评估。 为验证目的，病人必须能给出同意，肺部功能异常（FEV1<70%） ，且没有足以影响肺部功能的胸膜腔积液（胸腔液体）。此时，没有CT扫描，或者MRIs，肾脏肿块大小不会发展。试验为期两年，但主要集中在6到12个月的时间。 无论哪个试验终点，如果雷帕霉素试验组肺部功能有重大改善的话，那么安慰剂试验组的所有病人将转移到雷帕霉素试验组，并继续进行为期两年的试验，并对安全性和效果进行检测。本方案目的是检测该药早期的强效应（6到12个月）以及后期的锐敏效应（两年终点）。我们检测的副作用包括：对传染的敏感，口溃疡，胆固醇指标升高，异常肺炎，如肺部炎症，即非传染病引发的。我们写有议定书，并交给RLD数据中心，可获得大约50万美元用来做试验的经费。

许多LAM患者曾问及我们为什么需要安慰剂试验组。答案是：我们唯一能做的是弄清楚雷帕霉素是否对LAM病有很好的疗效。如果我们出现错误，那将伤及许多人。
证明（解释）终点的最好的方法是：作为研究者和医师，在过去探寻治疗其他疤痕肺部疾病及特发性肺纤维化( IPF)疾病中，我们让许多患者失望。IPF疾病，肺部逐渐变硬，并逐渐缩小，疤痕取代了吸氧的肺泡。疾病无情地发展，通常是致命的，一般两年内可导致气促。几十年来，一直用强的高剂量松化学疗法作为治疗方案，但是未经任何验证， 从来没有进行正确的测试。随着时间的推移，几乎所有的治疗IPF病人的医师都明白一个道理：毒剂治疗通常是无效的，并且一般因严重的传染病,骨质疏松症,白内障,髋部和脊柱骨折而使病情变得十分复杂。几年前，据报道欧洲的一位调研员对一种新药的小型试验结果表示赞扬，类似于我们在辛辛那提所做的雷帕霉素试验。

接受干扰素加马interferon gamma治疗的IPF患者其肺部功能有所改善。由此我们从病人和医师那儿得到对该药的奇迹疗效的证实，包括需氧的减少，病人能再次使用，等等。尽管食品与药物管理局FDA对该药有其它适应症予以肯定，许多医师开始用它开无标签的IPF处方，患者和保险公司支付巨额资金，但食品与药物管理局FDA不会批准，如果没有正确的临床阶段试验的话。多通道IPF研究已于今年完成，结果表明此药对肺功能是无效的，也就是说，患者受到了伤害。

胸膜腔积液（胸腔液体）。此时，没有CT扫描，或者MRIs，肾脏肿块大小不会发展。试验为期两年，但主要集中在6到12个月的时间。 无论哪个试验阶段，如果雷帕霉素试验组肺部功能有重大改善的话，那么安慰剂试验组的所有病人将转移到雷帕霉素试验组，并继续进行为期两年的试验，并对安全性和效果进行检测。本方案目的是检测该药早期的强效应（6到12个月）以及后期的锐敏效应（两年）。

另外一个例证：本次试验是对积极试验结果进行验证。我的外孙詹森在11岁时接受先进的霍奇金淋巴瘤诊断。他将于明年在密歇根州大学毕业。现在他十分活泼，这些都归功于他的家人果断而明智地决定让他接受正确的临床治疗试验。
 
　　不管怎么说，目前的辛辛那提雷帕霉素试验结果尚未能证实该药对治疗LAM有效。我们对其所用的测试方法是积极的，但会受到病人思想和动机的影响。唯一能保证的是我们尽可能将偏差降至最低；特别是盲人患者以及医生的治疗状况。因此我十分钦佩LAM患者的勇气和信任，他们都表示要一起支持本试验，并积极配合。

一般地，我们将该类患者称作LAM。在5年内，患者可以有明确的分子治疗目标，而不是以前的不知所措。第一阶段试验进展顺利，很快就会结束了。我对制订LAM领域临床试验操作标准非常有信心。让我们开始行动吧。