西罗莫司(Sirolimus)治疗肺淋巴管平滑肌瘤病国际性的疗效和安全性

随机双盲安慰剂对照临床Ⅲ期研究

辛辛那提大学，辛辛那提医疗中心，儿童医院

罕见肺病联盟

研究的基本原理

肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM），一种不常见的肺病，几乎无例外地影响妇女。肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）与结节性硬化症的突变有关联，无论它发生在有结节性硬化综合症或者偶尔发生于无遗传疾病的患者身上。肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）发作隐匿，典型的缓慢发展。支气管周的渗透、淋巴周的渗透、血管周的渗透、肺泡间质的非典型平滑肌细胞的渗透及肺实质的包囊破坏是该病组织病理的特点。认为出现呼吸急促的患者的平均生存期为8.5-15年。目前尚无已经证实的治疗肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的有效方法。

研究目的

1）评估雷帕霉素（rapamycin）对肺功能的生物学标记物及临床标记物的作用，包括肺活量测定法、呼吸困难、生活质量、肺容量、扩散、氧化、运动耐量。

2）评估肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者口服雷帕霉素（rapamycin）的安全性。

研究设计

本研究是随机双盲安慰剂对照临床Ⅲ期研究，目的在于分析肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者口服雷帕霉素（rapamycin）的安全性及临床疗效。肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的研究对象给予口服2 mg雷帕霉素（rapamycin）、每日1次，与安慰剂(placebo)对照12个月。当100名患者达到12月时进行临时分析。

患者数目

共计240患者加入本试验（120名接受现在的药物，120名接受安慰剂）。

研究人群

研究人群由年龄超过18岁的女性门诊肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者组成。参加本研究接受治疗的患者有的认为治疗是朴素的，有的则是已经接受过像黄体酮、醋酸亮丙瑞林(Lupron)之类的抗激素治疗，但是失败了。

适应标准

1）年龄18或者18岁以上

2）签署姓名及日期的知情同意书

3）由活检确定而诊断为肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM），或者胸片扫描发现物与肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的结节性硬化、血管肌脂瘤（angiomyolipomas）或者乳糜状胸腔积液

4）异常肺功能（如，1秒钟用力呼气量少于或者等于预计的70％）

非适应标准

1）有心梗史或者与动脉硬化有关的中风

2）妊娠或者哺乳的女性

3）不适当的避孕法

4）显著性的出血或者肝功能异常（如，转氨酶超过正常范围上限的3倍，红细胞压积小于30％，血小板小于80,000/mm3,校准绝对中性粒细胞计数小于1,000/mm3,总白细胞计数小于3,000/mm3）

5）在开始给予西罗莫司(Sirolimus)过程中出现感染

6）在开始给予西罗莫司(Sirolimus)的2个月内有手术的（涉及进入体腔或者需要缝合）

7）在最近30天内使用了一种调研中的药物

8）无法控制的高脂血症

9）早先有肺移植

10）不能参加计划的门诊随访

11）不能进行肺功能测试

12）肌氨酸酐> 2.5 mg/dl

13）乳糜性腹水足以影响横隔膜功能

14）胸腔积液足以影响肺功能

15）在最近2个月内出现急性气胸

16）在过去2年内有恶性肿瘤史，而不是鳞状或者基细胞皮肤癌

17）继续使用含药物的雌激素

治疗方案：治疗方案由口服2 mg西罗莫司(Sirolimus)或者安慰剂，每日1次，为期12个月。治疗结束后随访病人1年。本试验为期共计2年。

研究期限/时间线：患者的自然产生超过12个月的时间。研究的开始日期在2005年末或者2006年初，研究于2008年底结束。2009年发表。

主要的测试指标：在12个月时的1秒钟用力呼气量反应（FEV1）

疗效：也可以由下列次要的标准来判定：

􀂾1秒钟用力呼气量反应

􀂾肺容量反应

􀂾肺一次呼吸弥散功能（DLCO）

􀂾Aa梯度反应

􀂾6分钟步行距离

􀂾呼吸困难、疲劳及生活质量