雷帕霉素临床试验解读（一）有效性

雷帕霉素治疗LAM和血管肌酯瘤的第一个临床研究报告近日在新英格兰医学杂志发表（N Engl J Med 2008, 358: 140-51，2008年1月10日），同期还登出了英国研究者的报告。熟悉英文的读者可以从网上下载原文阅读。中国医学论坛报登出了研究摘要。为了帮助大家了解这项研究的重要信息，分三篇短文介绍该文的内容。

一．这是一项什么研究？

结节性硬化(TSC)和LAM有共同的发病机制，都容易合并腹部肿瘤-血管肌脂瘤。本研究主要观察雷帕霉素对血管肌脂瘤是否有效？同时也观察了对LAM的治疗效果。这是一项前瞻性的开放标签的研究，纳入25例受试者，使用雷帕霉素治疗一年，其中有包含11例LAM患者的肺功能随访资料。而且，还观察了停药一年后的情况。

二．雷帕霉素是否有效？

1. 对血管肌瘤瘤有效。雷帕霉素取得了非常明显的治疗效果，瘤体平均缩小了一半（53.2±26.6%），在治疗一年时，绝大多数缩小了至少30%。

2.      对肺功能有稳定和改善作用。治疗一年后，肺功能指标FEV1增加了118±330ml，用力肺活量改善了390±570ml。其中FEV1没有达到科学研究所必需的差异性，换言之，没有太明显的改善。在同期发表的英国研究报告中，4例LAM的肺功能也没有明显变化。根据以往的经验，LAM患者FEV1每年平均丧失约75ml。雷帕霉素逆转了这种趋势，是一个了不起的进步。

3.      LAM患者的肺部正常组织被囊泡所替代。在肺功能上表现为残气量（也就是用力呼气后不能吐出的气体）增加，雷帕霉素治疗后，残气量有显著的减少，平均减少了440ml，这是非常有意义的。通过CT测量的肺内囊性病变的范围没有明显改善。

4.      在活动耐力方面，该研究没有发现有显著改善。

三．              雷帕霉素停药后情况如何？

雷帕霉素治疗的效果在停药后不能完全维持。研究显示，在停药一年后观察，血管肌脂瘤的体积有所增长，但仍然好于治疗前的基础值，用药时为缩小到53%，停药后缩小到86%。在肺功能方面，也有一定程度的恢复。说明停药后，病情还会缓慢地进展。

表1. 治疗和停药后与基础值的比较

	治疗开始时	用药12月	停药12月
FEV1 (L)	1.77±0.79	1.89±0.79	1.83±0.79
用力肺活量  (L)	2.99±0.85	3.38±0.85*	3.34±0.86*
残气量  (L)	2.30±0.84	1.87±0.48*	1.97±0.55
血管肌脂瘤瘤体	100%	53.2±26.6%*	85.9±28.5%*

* 变化具有显著性意义。

四．雷帕霉素的使用剂量？

该研究通过血药浓度来调整剂量，除了一位患者，其他LAM患者的血中药物浓度均在10-15 ng/ml。这个剂量与预防肾排异推荐的2mg/d相当。但由于存在个体差异，推荐血药浓度的监测，以确保达到一定的血药浓度。

五．小结

该研究病例数虽然不多，但明确显示，雷帕霉素在治疗血管肌脂瘤是有效的，对维护和改善肺功能具有一定效果。但在停药之后，病情又会呈缓慢进展。正在进行的MILES研究，是一个大规模的随机双盲对照的临床研究，专门正对肺部LAM进行观察，将会得出更为准确地结论。

雷帕霉素研究报告解读（二）安全性

雷帕霉素的不良反应比较多，这已经成为使用不方便的一个重要原因。对于LAM患者，在使用一年的雷帕霉素后，会出现哪些不良反应呢？

一．常见不良反应：

口腔炎、口腔溃疡、各种感染（上呼吸道感染、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、尿路感染）、皮肤毛囊炎和痤疮、高脂血症、疼痛（头痛、腹痛、背痛）、月经异常、腹泻、白细胞缺乏。

二．发生率虽然低，但需要重视的不良反应：

低血钾、高血压、子宫出血、蛋白尿、甲状腺乳头状癌（1例）、皮肤癌（1例）。研究者判断甲状腺乳头状癌那一例与治疗药物无关。从产品说明书上看，也提到了皮肤癌，但和不使用雷帕霉素的相比，皮肤癌的发生率并未增高。

三．没有报道，但见于其他文献的不良反应：

LAM的肺功能已有明显受损，雷帕霉素在某些患者会出现肺毒性反应。1999-2003年间，文献共报道了43例肺毒性的病例报告，其中28例没有详细临床资料，15例患者出现双肺斑片或弥漫的肺泡或间质浸润，类型多样，有淋巴细胞肺泡炎、淋巴细胞间质性肺炎、机化性肺炎、肺泡出血和肺纤维化等。15例患者在停药3周内肺部病变均有改善。

四．其他不良反应：

在雷帕霉素的药物说明书上，列出了一系列可能与该药物使用相关的不良反应。其中提到使用雷帕霉素者可能会对伤口愈合有影响。

需要注意的是，在药物使用过程中出现的各种症状或疾病，并不一定与使用的药物相关。但是我们还是需要密切观察各种症状变化，以便早期发现和处理。在该研究中，25例受试者有10次（9例）患者因为不良反应住院治疗，其中6次或许与雷帕霉素相关，包括腹泻脱水、社区获得性肺炎、肾盂肾炎、猫咬后蜂窝织炎、口炎、有一例在用药后2天出现肾血管肌脂瘤出血。4例因为不良反应停用雷帕霉素。总的来说，雷帕霉素有不少不良反应，LAM患者长期使用的安全性需要进一步研究和密切关注。

雷帕霉素研究报告解读（三）如何使用雷帕霉素？

这是一项里程式的研究，它为LAM的治疗带来了新希望。现在，我们更热切地盼望着MILES-雷帕霉素治疗LAM的随机双盲研究-尽快结束。对于LAM病友而言，兴奋之余可能尤嫌不足，肺功能指标的改善比较有限。需要注意到，这里报道的病例数还是太少了，数据的离散度会比较大，能够取得这样的结果已经很不简单。美国和英国的研究均提示雷帕霉素使用后肺功能没有进一步下降，有2例患者在治疗后肺功能改善超过了25-30% ，而在以前，没有任何一种治疗可以取得如此好的治疗效果。

一.  现在是否可以使用雷帕霉素？

雷帕霉素的潜在疗效不等于现在可以推荐使用。目前的研究病例数还不多，大规模的临床研究正在进行中，目前只能说雷帕霉素可能对我们有帮助。另外也应该考虑到可能出现很多各种各样的不良反应，以及治疗费用。而且，目前该药物没有治疗LAM的适应证。LAM病友在对该治疗的现状有了充分了解后，必需与专科医师充分讨论后决定是否试用。切不可自己购买后在没有指导的情况下使用。所有使用雷帕霉素的患者最好在LAM中国(www.lamchina.net)注册登记，以便交流和总结用药情况。

二.  为什么肺功能检查等评估如此重要？

由于LAM本身属于罕见疾病，每一个病友的资料相当的珍贵。是否有效、是否安全、有何注意事项，不仅事关自己是否需要继续使用，对别的病友非常的有帮助。特别是客观评价指标，如肺功能、动脉血气分析等指标、肾脏血管肌脂瘤的大小等，是非常非常重要的。国内已经有患者开始了雷帕霉素的治疗，但大多数患者没有按预定的计划进行规律的随访和检查，尤其对肺功能检查比较不愿，很难总结经验交流。

三.  需要治疗多久？

雷帕霉素起效时间比较慢，至少观察3个月。建议观察6个月再决定是否继续使用。

四.  还有哪些特别需要注意的事项？

1. 雷帕霉素还没有治疗的LAM的适应证，在和专科医师详细讨论后，患者需要签署知情同意声明，表明患者了解该药物的治疗现状、费用、不良反应和自愿使用。
2. 必须有详细的治疗的观察计划，并按照预定的时间进行疗效和不良反应的观察纪录。需要纳入客观评估指标：如肺功能、血气和6分钟步行试验等。其中肺功能需作舒张试验或单纯舒张后的测定，血气为不吸氧状态下的数值。有条件的单位可以做6分钟步行距离。
3. 详细记录各种可能的不良反应，并与医生保持很好的沟通。
4. 保留所有临床资料、检查报告、CT和磁共振等，提供给研究者进一步分析。

雷帕霉素治疗LAM的概念在2000年才出现，在LAM病友和科学家的共同努力下， 2003年5月开始纳入第一位患者，这项寄托着希望的研究从此展开。在2005年LAM会议和2006年美国胸科年会均已经不断地公布研究进展和资料，现在终于全文发表。而针对LAM的更大规模的MILES研究已经在2006年开始入组患者。雷帕霉素给了我们一个心怀希望的理由，科学发现和研究的速度会因为大家的共同努力而加快。而更多有效的治疗一定会不断出现。

北京协和医院呼吸科  徐凯峰